Trastornos del sueño en niños y adolescentes con la fenilcetonuria

¿Sabes que son las enfermedades raras y que aparte de trastornos neurológicos y/o metabólicos, los pacientes que las padecen sufren de trastornos del sueño? Hoy hablamos de la fenilcetonuria.

La fenilcetonuria (PKU) es un error innato del metabolismo causado por mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) (EC 1.14.16.1). Estas mutaciones conducen a una disminución total o parcial de la actividad de PAH, que cataliza la hidroxilación del aminoácido fenilalanina en tirosina (Tyr), usando tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor.

Las personas con fenilcetonuria (bebés, niños y adultos) necesitan seguir una dieta que limite la fenilalanina, que se encuentra mayormente en alimentos con proteínas. Es bien sabido que la PKU no tratada causa trastornos neurológicos graves, como discapacidad intelectual, epilepsia, trastorno motor progresivo y trastornos conductuales graves (1,2).

Hay varios factores involucrados en la fisiopatología de la PKU, incluidos los cambios en la síntesis de los neurotransmisores dopamina y serotonina (3). Déficits de estas moléculas son de gran relevancia dado que la dopamina es esencial para las funciones ejecutivas y la serotonina es necesaria para la regulación del estado de ánimo. Además, ambos neurotransmisores juegan un papel importante en la regulación del sueño y la vigilia (4, 5).

En la investigación de PKU, algunos estudios han investigado indirectamente los reguladores del sueño o el sueño en sí mismo. En el EEG (electroencefalograma) de sujetos con PKU, el desarrollo de la actividad del ritmo σ o del huso del sueño (12–16 cps) aumentó fuera del rango normal a las 5 semanas después de nacer, del parto a término. La frecuencia de las ondas σ y/o de la actividad hipnagógica (una alucinación auditiva, visual y/o táctil que se produce poco antes del inicio del sueño), monomórfica, y actividad θ se desplazaron hacia valores más altos.

El tratamiento dietético de 4 a 6 semanas de duración y la normalización de los niveles de fenilalanina en sangre no cambiaron significativamente los fenómenos bioeléctricos anormales.

El aumento de la actividad rítmica regular de alta frecuencia en el EEG del sueño de sujetos con PKU puede explicarse por la disminución de las concentraciones de transmisores sinápticos inhibidores como la serotonina y el ácido γ-aminobutírico (6).

Bilder et al., encontraron una prevalencia del trastorno del sueño del 14.4% en 3714 pacientes adultos con PKU (de 20 a >80 años, edad media: 38.5 años) versus 6.9% en los controles de la población general, que disminuyó al 9% en pacientes con PKU y al 4.9% en población general en el rango de edad de 20-39 años (n=2247) (7).

Los resultados obtenidos con los cuestionarios muestran que las personas con PKU sufren más trastornos del sueño, una calidad del mismo reducida y una latencia aumentada para conciliar el sueño y experimentan más somnolencia durante el día (8).

Un estudio realizado por los investigadores Institut de Recerca Sant Joan de Déu, encontró que el 43,3% de los pacientes con PKU tenían niveles bajos de melatonina y el 43,8% tenían concentraciones bajas de serotonina (9).

Comprender la presencia y la gravedad de los problemas de sueño en pacientes con PKU y su fisiopatología podría en última instancia, mejorar las estrategias de tratamiento al incluir la calidad del sueño como un objetivo de tratamiento adicional.

Conclusión: 

Los problemas relacionados con el sueño podrían ser la  explicación de la disfunción cerebral de PKU a pesar de la dieta y el tratamiento farmacológico. Está bien establecido que la alteración del sueño influye negativamente en el rendimiento cognitivo, especialmente en los dominios del funcionamiento ejecutivo (10, 11) y en el estado de ánimo al afectar los sentimientos de depresión, ansiedad y estrés (12, 13).

Referencias:

1. Lambruschini N, Pérez-Dueñas B, Vilaseca MA, Mas A, Artuch R, Gassió R, et al. Clinical and nutritional evaluation of phenylketonuric patients on tetrahydrobiopterin monotherapy. Molecular Genetics and Metabolism. 2005;86:54-60.

2. Ziesch B, Weigel J, Thiele A, Mütze U, Rohde C, Ceglarek U, et al. Tetrahydrobiopterin (BH4) in PKU: effect on dietary treatment, metabolic control, and quality of life. 2012;35(6):983-92.

3. González MJ, Gassió R, Artuch R, Campistol J. Impaired Neurotransmission in Early-treated Phenylketonuria Patients. Seminars in Pediatric Neurology. 2016;23(4):332-40.

4. Scammell TE, Arrigoni E, Lipton JO. Neural Circuitry of Wakefulness and Sleep. Neuron. 2017;93(4):747-65.

5. Eban-Rothschild A, Rothschild G, Giardino WJ, Jones JR, de Lecea L. VTA dopaminergic neurons regulate ethologically relevant sleep–wake behaviors. Nature Neuroscience. 2016;19:1356.

6. Schulte FJ, Kaiser HJ, Engelbart S, Bell EF, Castell R, Lenard HG. Sleep Patterns in Hyperphenylalaninemia: A Lesson on Serotonin to be Learned from Phenylketonuria. Pediatric Research. 1973;7(6):588-99.

7. Bilder DA, Kobori JA, Cohen-Pfeffer JL, Johnson EM, Jurecki ER, Grant ML. Neuropsychiatric comorbidities in adults with phenylketonuria: A retrospective cohort study. Mol Genet Metab. 2017;121(1):1-8.

8. Bruinenberg VM, Gordijn MCM, MacDonald A, van Spronsen FJ, Van der Zee EA. Sleep Disturbances in Phenylketonuria: An Explorative Study in Men and Mice. Frontiers in neurology. 2017;8:167.

9. Gassio R, Gonzalez MJ, Sans O, Artuch R, Sierra C, Ormazabal A, et al. Prevalence of sleep disorders in early-treated phenylketonuric children and adolescents. Correlation with dopamine and serotonin status. European journal of paediatric neurology : EJPN : official journal of the European Paediatric Neurology Society. 2019.

10. Couyoumdjian A, Sdoia S, Tempesta D, Curcio G, Rastellini E, L DEG, et al. The effects of sleep and sleep deprivation on task-switching performance. Journal of sleep research. 2010;19(1 Pt 1):64-70.

11. Goel N, Rao H, Durmer JS, Dinges DF. Neurocognitive consequences of sleep deprivation. Seminars in neurology. 2009;29(4):320-39.

12. Short MA, Louca M. Sleep deprivation leads to mood deficits in healthy adolescents. Sleep medicine. 2015;16(8):987-93.

13. Meerlo P, Havekes R, Steiger A. Chronically restricted or disrupted sleep as a causal factor in the development of depression. Current topics in behavioral neurosciences. 2015;25:459-81.