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Los trastornos del ritmo del sueño y síndrome de Smith-Magenis
El síndrome de Smith-Magenis (SMS) (OMIM #182290) es un trastorno autosómico dominante generalmente causado por una deleción intersticial de 3.5 Mb en el cromosoma 17p11.2, que incluye el ácido retinoico inducido 1 (gen RAI1) típicamente debido a errores de recombinación cromosómica durante la meiosis (1,2).
Las características del SMS incluyen discapacidad intelectual, problemas de comportamiento, características dismórficas, así como defectos cardíacos y renales (3,4).
El neurodesarrollo se ve significativamente afectado en pacientes con SMS. Durante el período neonatal, algunos padres informan que los bebés están muy tranquilos y duermen mucho, pero tienen dificultades con la hipotonía y la alimentación (2,3,5).
Sin embargo, los padres también informan alteraciones en el ciclo sueño-vigilia en pacientes con SMS.
Por ejemplo, destacan hipersomnolencia durante la infancia, pero los síntomas posteriores evolucionan en dificultad para conciliar el sueño, despertándose frecuentemente durante la noche, hacer siestas múltiples durante el día, para luego sufrir ataques de sueño hacia el final del día en la primera infancia (1).
La interrupción del ritmo circadiano es una característica destacada del trastorno del sueño en los pacientes con SMS. La etiología de estos efectos del sueño probablemente esté relacionada con alteraciones del ritmo circadiano debido a la secreción de melatonina.
Normalmente, la secreción de melatonina es liberada por la glándula pineal al comienzo de la oscuridad. Aunque existen variaciones relacionadas con el sexo y la edad en los patrones de secreción de melatonina, en la mayoría de los sujetos con SMS, se ha observado un aumento de los niveles diurnos de melatonina salival.
No está claro si existe una verdadera inversión de la secreción de melatonina, un cambio en la fase o el momento del ciclo (1). Normalmente, el ciclo circadiano está regulado por señales retinianas activadas por la luz a través del tracto retino-hipotalámico y la expresión de genes circadianos, oscilando en un ciclo de 24 h (3).
El manejo de los niños con SMS debe centrarse en restablecer el ritmo circadiano. La administración exógena de melatonina se ha empleado como estrategia de tratamiento para intentar restablecer el ritmo nocturno de inicio del sueño. Aunque los pacientes han informado de la efectividad inicial de esta estrategia, puede haber una pérdida de respuesta posterior.
Una hipótesis aún por confirmar para explicar dicha pérdida de efecto es la acumulación de melatonina con la dosificación tradicional. Por lo tanto, se sugieren regímenes de dosis bajas (3). La liberación de melatonina está controlada por el sistema nervioso simpático y bloqueado por antagonistas beta-adrenérgicos.
Una segunda estrategia de tratamiento para la regulación del ritmo circadiano en SMS utiliza precisamente antagonistas beta-adrenérgicos, administrados por la mañana para bloquear la liberación de melatonina endógena durante el día en combinación con la administración de melatonina exógena programada por la noche para promover el inicio del sueño.
Se ha demostrado que esta estrategia de tratamiento restablece los hábitos normales de sueño, lo que mejora el comportamiento durante el día y la calidad de vida tanto de los pacientes como sus familias (2, 6). La luz del día es otro factor utilizado para ayudar a establecer el ritmo circadiano, pero esto no se ha estudiado en esta última estrategia.
Referencias:
Spruyt K, Braam W, Smits M, Curfs LM. Sleep Complaints and the 24-h Melatonin Level in Individuals with Smith-Magenis Syndrome: Assessment for Effective Intervention. CNS neuroscience & therapeutics. 2016;22(11):928-35.
De Leersnyder H, Claustrat B, Munnich A, Verloes A. Circadian rhythm disorder in a rare disease: Smith-Magenis syndrome. Molecular and cellular endocrinology. 2006;252(1-2):88-91.
Poisson A, Nicolas A, Cochat P, Sanlaville D, Rigard C, de Leersnyder H, et al. Behavioral disturbance and treatment strategies in Smith-Magenis syndrome. Orphanet journal of rare diseases. 2015;10:111.
Alaimo JT, Barton LV, Mullegama SV, Wills RD, Foster RH, Elsea SH. Individuals with Smith-Magenis syndrome display profound neurodevelopmental behavioral deficiencies and exhibit food-related behaviors equivalent to Prader-Willi syndrome. Research in developmental disabilities. 2015;47:27-38.
Williams SR, Zies D, Mullegama SV, Grotewiel MS, Elsea SH. Smith-Magenis syndrome results in disruption of CLOCK gene transcription and reveals an integral role for RAI1 in the maintenance of circadian rhythmicity. American journal of human genetics. 2012;90(6):941-9.
De Leersnyder H, de Blois MC, Vekemans M, Sidi D, Villain E, Kindermans C, et al. beta(1)-adrenergic antagonists improve sleep and behavioural disturbances in a circadian disorder, Smith-Magenis syndrome. Journal of medical genetics. 2001;38(9):586-90.